BioNTech最新论文：注射mRNA，促进抗突变和根除

专文 | xiao xia

编辑 | 王多鱼

打印 | 当中水成文

脸部给药改组线粒体位点，如白介素-2和干扰素-a，已被准许常用病人肾线粒体腺癌和黑色素疣。然而，基于免疫线粒体位点的脸部性病人在临床上面临一些困难。稍短半衰期造成了所需频繁给药，最终造成了不堪重负的施打受到限制疗效。这些困难可以通过大面积给药、增大微环境当中线粒体位点的浓度、推动原位抑止淋巴细胞和减缓脸部暴露来弥补。

虽然可以运常用病毒和非病毒基因病人小分子在活体当中分析报告大面积、组合线粒体位点病人。但是，这种方法有通过触发譬如说免疫系统的核酸感应受体，存在故意的基因组重排、抑止小分子免疫和骨架畸变的潜在风险。远比之下，mRNA是确保线粒体位点趋近和大面积翻译成的理想病人方法有，可通过类似于途径传送线粒体位点优化，并进一步优化其在天然免疫受体上的翻译成和活性。

2021年9同月8日，德国BioNTech美国公司和瑞士赛诺菲美国公司的研究课题一个团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models 的研究课题研究成果。

该研究课题确实，在内注射编码器四种线粒体位点（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNA的溶剂，所需显现成强大的抑止淋巴细胞，造成了消失。将这些mRNA与免疫调节抑止体相辅相成可进一步降低敏感度。研究课题一个团队以外早就进行这种编码器线粒体位点的mRNA病人白血病的临床试验。

首先，研究课题一个团队运常用包括N1-甲基假尿氨酸三磷酸在内的方法有转录萤火虫荧光素酶编码器的mRNA取代尿氨酸5′-三磷酸，以降低RNA的譬如说免疫刺激畸变。他们将mRNA注射到活体的腹膜当中，通过观察到内荧光素酶活性增大，确实；也的mRNA在内开始了大面积翻译成。

在证明万历了内mRNA传送的可行性后，研究课题一个团队探求了在内表达免疫调节复合物的病人潜力。通过间歇的体内抑止活性比对每一次，他们具体了编码器四种线粒体位点（IL-12sc, GM-CSF, IFN-a和IL-15 sushi）的mRNAs溶剂具有显著的抑止活性。重复疣内注射线粒体位点mRNAs溶剂可必要管控生长。

用四溶剂线粒体位点mRNAs溶剂病人10只活体当中亦有6只再次成现完全消失，而用单个mRNA病人的鸟类没有再次成现完全消失。在黑色素疣基本概念当中，一部分完全所需的话者在原始手部再次成现上都白癜风，确实T线粒体对和正常黑色素线粒体之间共享的相关抑止原显现成所需的话。

最后，研究课题一个团队分析报告了免疫起始胺与四溶剂线粒体位点mRNAs溶剂的牵头敏感度。与单药病人远比，牵头病人进一步降低了抑止活性和总体存活率。与单剂mRNA病人远比，牵头病人更频繁地通过观察到更大鸟类的完全反应会。

接下来，他们分析报告了线粒体位点mRNAs和免疫起始胺在双侧翼基本概念以及假性移到基本概念当中的牵头敏感度。这些基本概念对单药抑止PD-1病人表现成有所不同程度的敏感性，而伪移到基本概念对起始可抑制不敏感。在所有三种基本概念当中，线粒体位点mRNAs与抑止PD-1抑止体的牵头降低了总生存率。在40%的假性移到活体当中，线粒体位点mRNAs和抑止PD-1抑止体的牵头非常必要，造成了注射腹膜和脾的消失。研究课题一个团队在MRSA性当中也通过观察到了同样的敏感度。以上结果确实，通过将线粒体位点mRNAs与免疫起始胺为基础可进一步降低抑止活性。

总之，这项明万历了，在多个基本概念当中，疣内注射编码器四种有所不同线粒体位点的盐当中水mRNAs所需正向必要的畸变T线粒体反应会和针对多种抑止原的保护性免疫梦境。这种保护性反应会也广布来源其组织外未经病人的病变当中，并与病人MRSA基本概念当中的免疫起始胺协同作用。

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